Lentamente Antonio obtenía la confianza de Felipe II, pasando a ser uno de los más destacados miembros del partido ebolista, enfrentado con el otro grupo de poder en la corte, los partidarios del duque de Alba. Tal fue la confianza que don Antonio consiguió del rey, que colocó a un hombre de su entorno para controlar a don Juan de Austria. Juan de Escobedo resultó elegido, pero pronto abandonó al secretario, para apoyar las opiniones de don Juan, enviado como Gobernador General a los Países Bajos. El enfrentamiento con Escobedo provocará la rápida caída de Pérez ya que, con motivo de una visita oficial de Escobedo a Madrid, enviado por don Juan para recabar mayores apoyos en su política flamenca, Pérez consideró peligroso al recién llegado, temeroso de que descubriera su doble juego. Por lo tanto, don Antonio convenció al rey de que Escobedo era el instigador de una posible traición de don Juan, por lo que se decidió su eliminación. Escobedo fue asesinado en las calles de Madrid el 23 de marzo de 1578.
Este error político fue rápidamente aprovechado, por los enemigos de Pérez que encendieron la sombra de la duda en Felipe. Se inició una investigación en la que se descubrió la culpabilidad del secretario. Felipe relevaba a Pérez por el anciano Cardenal Granvela y Antonio era detenido y encarcelado el 28 de julio de 1579. La causa por la que Pérez era enjuiciado, se limitaba a asuntos de corrupción, sin profundizar en el asesinato. El proceso se prolongó en el tiempo y Pérez fue condenado, a dos años de cárcel y diez de destierro, pero simultáneamente se inició el proceso por el asesinato de Escobedo, que acabó con la acusación formal y la tortura del reo. Corría el año de 1589 y Pérez se vio perdido, por lo que empezó a pensar en la huida. En 1590 llegaba a Aragón acogiéndose al derecho foral, valiéndose de su condición de hijo de aragonés. El rey no podía enjuiciar en Aragón a un reo que hubiera cometido su crimen en Castilla, por lo que empleó el único tribunal que tenía competencias en todo el territorio peninsular: la Santa Inquisición. Pérez fue acusado de herejía y consiguió huir a Francia.
Una vez en territorio galo, Antonio Pérez recibió el apoyo de Enrique IV al poner en manos de éste, atractivos proyectos desestabilizadores para España. El fracaso de los intentos de invasión francesa motivó el traslado de Pérez a Inglaterra, donde también contó con importantes ayudas, ofreciendo interesante información que sirvió para el ataque inglés a Cádiz en 1596. La paz de Vervins (1598) supuso el final diplomático de Pérez, dedicándose a la escritura, publicando dos importantes obras que tuvieron un destacado efecto negativo en la figura de Felipe II: las Relaciones y las Cartas. Tras intentar obtener el perdón hispano en numerosas ocasiones, siempre con un resultado negativo, Pérez falleció en la más absoluta pobreza en París, el 7 de abril de 1615.